神經外科手術後中樞神經系統感染的診療研究進展

本文標題：神經外科手術後中樞神經系統感染的診療研究進展；本文作者：武漢大學人民醫院東院程利,蔡強；本文來源：[J].中國醫藥,2023,18(11):1738-1741.本文轉載自醫脈通網站，神外前沿轉載此文已經獲得醫脈通授權

神經外科手術後中樞神經系統感染(PCNSIs)是指神經外科手術後由於創傷、水腫、出血、應激等原因導致各種病原微生物侵犯中樞神經系統引發的感染。神經外科手術會導致血腦屏障破壞，增加感染風險。PCNSIs是手術後的嚴重並發癥，有研究報道PCNSIs發病率為4.6%～25.4%，占中樞神經系統感染的0.8%～7.4%。

盡管隨著手術室設備的改進、神經外科手術技術的飛躍發展以及經驗性預防抗菌藥物的廣泛應用，PCNSIs的發生率得以減少，但廣譜抗菌藥物的應用使病原菌的耐藥率呈逐年上升趨勢，而細菌培養陽性率的降低使治療難度進一步加大。因此，PCNSIs的早期識別、早期診療以及及時有效的預防是影響整體預後的關鍵，合理選用抗菌藥物、用藥途徑及療程對臨床結局至關重要。本文就PCNSIs的病因、診療及預防的研究進展進行綜述。

1.PCNSIs病因及高危因素

1.1病因

PCNSIs主要發生在開顱手術後、腦室外引流術後、顱腦損傷、腦脊液耳鼻漏等，根據部位可以分為硬膜外膿腫、硬膜下積膿、腦膜炎、腦室炎及腦膿腫。

1.2高危因素

1.2.1自身相關因素

高齡、意識障礙、長期臥床、合並多臟器基礎疾病等自身相關因素均與神經外科手術後恢復及醫院感染相關。糖尿病患者的術後感染風險高，可能因高血糖可抑制生長因子合成、血管新生、膠原沉積及成纖維細胞的增殖與遷移，使傷口難以愈合，給細菌增殖提供有利條件相關。

1.2.2住院相關因素

1.2.2.1手術或手術室相關因素

有研究證實，手術時間≤4h與＞4h的顱內感染率分別為6.9%和21.32%，提示手術時間越長，PCNSIs發生率越高。開放性顱腦損傷污染切口增加病原菌入侵機會，清潔切口術後感染率低，常與手術去骨瓣減壓時帽狀腱膜手術縫合不良相關。

1.2.2.2侵入性操作

研究發現，腦室外引流(EVD)留置個數、時間增加均會增加PCNSIs風險。EVD留置時間≥7d是PCNSIs的獨立危險因素，腰大池引流是PCNSIs的又一高危因素。

1.2.2.3藥物使用

圍手術期預防性抗菌藥物、糖皮質激素的使用仍存在爭議。Ma等評估了1616例顱骨術後患者，結果表明PCNSIs的唯一獨立危險因素是缺乏預防性抗菌藥物。專傢共識指出，大劑量使用糖皮質激素是顱內感染的高危因素，會造成免疫屏障受損從而誘發感染。

1.2.2.4病原菌的特點

醫院環境中病原體檢出率高，大部分為機會致病菌，主要為金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌、大腸埃希菌、肺炎克雷伯菌、銅綠假單胞菌、鮑曼不動桿菌、白色假絲酵母菌等。機體免疫低下、菌群失調及寄生異位均可致病原菌定植演變為感染。

2.PCNSIs診斷思路

2.1臨床表現

PCNSIs多發生在神經外科手術後，廣譜抗菌藥物、激素或脫水劑的使用使感染的臨床表現迥異，其診斷主要根據患者癥狀、神經系統查體及實驗室檢查綜合判斷。腦膜炎、腦室炎主要表現為高熱、顱內高壓三聯征、腦膜刺激征陽性；腦膿腫患者無初始癥狀，或僅表現為發熱和/或癲癇發作。

2.2實驗室檢查

2.2.1腦脊液細胞學及生化

感染性腦脊液色渾濁，顱內壓力高，腦脊液中白細胞計數可作為預測腦脊液細菌載量的指標。當腦脊液中白細胞計數增高、白蛋白水平增高、葡萄糖＜2.2mmol/L及腦脊液葡萄糖含量/血清葡萄糖含量比值≤0.4，即可臨床診斷細菌性腦膜炎。

2.2.2腦脊液塗片及微生物培養

若疑似PCNSIs時，需對切口分泌物、引流管頭端和去除的分流管等置入物及時行塗片檢測並送微生物培養。腦脊液培養的陽性率與細菌載量、是否使用抗菌藥物及培養方法等相關。

2.2.3新型感染生物標志物

王玉芳等研究證實腦脊液乳酸是PCNSIs的良好診斷參數，且與腦脊液葡萄糖聯合能提高診斷準確性。腦脊液中的肝素結合蛋白是一種較為理想的早期診斷顱內感染的生物標志物。檢測腦脊液中β-D-葡聚糖和半乳甘露聚糖可能有助於診斷真菌性腦室炎和腦膜炎。

2.2.4分子生物學檢測

目前已在臨床開展的檢測方法主要為宏基因組二代測序技術，其原理是將待測樣本的所有DNA和/或RNA混合測序，通過與微生物基因組數據庫對比和智能化的生物信息學分析，從而獲得病原體的信息。該技術直接檢測臨床樣本，對臨床上棘手的、病因不明或已使用抗感染藥物治療後的感染仍有一定的陽性檢出率。若腦脊液培養陰性，臨床又高度懷疑，可行二代測序技術檢測分析可能的病原菌。

2.3影像學檢查

腦膜炎的影像學檢查無明顯特異性表現；顱腦CT及磁共振成像可判斷腦膿腫的位置、數量、大小；腦室炎可顯示腦室系統的擴張。

3.PCNSIs治療

PCNSIs的治療原則是針對病原菌的藥物治療、感染灶的外科清除、並發癥的處置及系統性臟器功能維護。指南指出，早期抗菌藥物使用與患者預後呈正相關。

經驗性抗菌藥物選擇則需要考慮到本地區、本醫療單位細菌的流行病學特征。抗菌藥物首選易透過血腦屏障的藥物，如頭孢曲松、頭孢噻肟、美羅培南及萬古黴素等，推薦靜脈用藥。按藥效動力學/藥代動力學理論用藥原則，按說明書允許的最大劑量或按照說明書用藥。

於經驗性治療＞72h對治療的反應性進行評估，療效不佳者要重新考慮診斷或調整治療方案。對於重癥或復雜感染可選擇多藥聯合方案，在合理用藥的基礎上實施個體化抗菌策略。

3.1抗菌藥物的選擇

神經外科手術的預防用藥常選用頭孢類抗菌藥物，使耐甲氧西林的β-內酰胺酶陽性的金黃色葡萄球菌和表皮葡萄球菌逐年增多，細菌耐第三代頭孢菌素和耐碳青黴烯類逐年激增，使PCNSIs的治療難度加大。開放性顱腦外傷和PCNSIs常見致病菌為需氧革蘭陰性桿菌、金黃色葡萄球菌、凝固酶陰性葡萄球菌。腦脊液分流術後引起感染的常見菌為凝固酶陰性葡萄球菌、金黃色葡萄球菌、需氧革蘭陰性桿菌、痤瘡丙酸桿菌等。

臨床高度懷疑PCNSIs時，盡早啟動經驗性抗菌治療。專傢共識推薦選用第三、四代頭孢菌素、氨曲南、美羅培南、磺胺類、喹諾酮類、萬古黴素及利福平等。對於厭氧菌感染者，可在此基礎上加用甲硝唑治療。

3.2多重耐藥

革蘭陽性菌的藥物選擇近年來，萬古黴素在臨床上的廣泛使用使其最低抑菌濃度不斷增高，細菌敏感性下降，同時耐萬古黴素的腸球菌報道逐年增多。研究報道，利奈唑胺和達托黴素在治療耐甲氧西林金黃色葡萄球菌引起的腦膜炎效果良好。目前專傢共識對不能使用β-內酰胺類或萬古黴素治療時，推薦使用利奈唑胺、達托黴素或甲氧芐啶磺胺甲噁唑作為替代治療。

3.3多重耐藥革蘭陰性菌的藥物選擇

泛耐藥的鮑曼不動桿菌(XDRAB)是引起院內獲得性腦膜炎常見的致病菌，通常對第三、四代頭孢菌素耐藥，對碳青黴烯類耐藥也多。因此，靜脈用藥在腦脊液中很難達到有效的殺菌濃度，對於經驗性治療XDRAB以大劑量美羅培南(2g/次、3次/d)，被推薦神經外科術後的首選初始治療。文獻報道多黏菌素鞘內註射或腦室內給藥被認為治療XDRAB顱內感染的有效方法。

3.4腦室或鞘內給藥

當靜脈用藥48～72h效果不明顯而顱內感染非常嚴重時，可以考慮腦室內或鞘內註射抗菌藥。有研究發現，腦室內沖洗聯合腦室內註入多黏菌素可有效治療XDRAB及耐碳青黴烯類銅綠假單胞菌。

3.5真菌感染的藥物選擇

中樞神經系統真菌感染相對少見，多發生於免疫功能缺陷的人群。最常見的致病菌為新型隱球菌，目前專傢共識推薦兩性黴素B脂質體單用或聯合氟胞嘧啶治療中樞神經系統念珠菌病；對於中樞神經系統曲黴菌感染時推薦伏立康唑作為主要治療用藥。Wan等報道15例腦室內註射兩性黴素B治療隱球菌性腦膜炎，86.6%患者治愈，且無嚴重並發癥，死亡率為13.3%。

4.PCNSIs預防

Lakomkin和Hadjipanayis對2007例行腦室-腹腔分流的患兒展開研究，結果表明預防使用抗菌藥物可有效減少細菌性腦膜炎的發生。對於EVD術的預防用藥仍有爭議，Tartara等報道了116例腦室內註入萬古黴素預防腦室相關性感染的前瞻性研究，其結論是EVD中鞘內註射萬古黴素並不能減少EVD相關性感染的發生。

一項針對8686例神經外科手術後413例行EVD的研究發現，術後抗菌藥物的使用應限制在24h內，停止延長的抗菌藥物預防與艱難梭菌感染的發生率顯著降低相關。5總結與展望綜上所述，PCNSIs的高危因素較多，且治療相對困難，抗菌藥物難以穿過血腦屏障、腦脊液培養陽性率低、耐藥株逐年增多。

近年來，面對“超級細菌”抗菌藥物選擇譜較窄，且藥物昂貴、感染治療更是療程長、劑量大，進一步延長了住院時間、加重了社會負擔。因此，臨床醫師應高度重視感染的防控，操作前加強手衛生、嚴格無菌操作，盡量減少和避免發生感染的高風險因素，並掌握本院的細菌流行病學特征、耐藥趨勢和藥敏現狀，根據其特點針對性地選擇合適的抗菌藥物進行幹預，盡可能地為患者爭取良好預後。