老藥新用！黃波團隊發現這種情緒穩定劑通過靶向乳酸代謝激活抗腫瘤免疫

撰文丨王聰

編輯丨王多魚

排版丨水成文

人類腫瘤細胞產生的乳酸（lactic acid，LA）比正常細胞多40倍，腫瘤微環境中存在高達40μmol/g的乳酸。因此，腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）被認為“浸泡”在富含乳酸的液體中，其中乳酸被輸送到TIL的細胞質中，並通過大部分未知的機制導致TIL難以有效殺傷腫瘤細胞。

然而，較高的pH值（即較少的H 濃度）有利於糖酵解酶發揮其活性，這可能部分解釋了乳酸介導的抑制。在臨床上，高濃度的乳酸與癌癥患者的不良預後相關。

這些發現共同表明，乳酸是腫瘤微環境中潛在的免疫檢查點分子。然而，乳酸本身也是一種能量來源，可以通過乳酸循環（也叫做科裡循環）或直接在線粒體內氧化，產生能量。乳酸是否以及如何作為碳源來激活腫瘤反應性CD8 T細胞，尚不清楚。

2024年1月23日，華中科技大學同濟醫學院、中國醫學科學院黃波教授團隊在Nature Immunology期刊發表了題為：Lithium carbonate revitalizes tumor-reactive CD8 T cells by shunting lactic acid into mitochondria 的研究論文。

該研究表明，碳酸鋰（LC）通過將乳酸（LA）轉運到線粒體中來激活腫瘤反應性CD8 T細胞，因此，使用碳酸鋰靶向乳酸代謝，可以支持癌癥免疫治療。

乳酸（LA）通過單羧酸轉運體信號系統從腫瘤細胞穩定流入細胞外空間，抑制抗腫瘤T細胞免疫。然而，乳酸也是一種天然的能量代謝物，可以在線粒體內氧化，並可能刺激T細胞。

在這項最新研究中，研究團隊發現，降低乳酸水平的碳酸鋰（LC，一種情緒穩定劑，可用於治療狂躁癥、雙相情感障礙、抑鬱癥等精神疾病）可以逆轉乳酸介導的CD8 T細胞免疫抑制。胞質中的乳酸增加了質子泵入溶酶體。碳酸鋰（LC）幹擾V-ATPase（作為質子泵維持溶酶體pH），阻止溶酶體酸化，並挽救溶酶體二酰甘油-PKCθ信號通路，促進單羧酸轉運體1（MCT1）定位到線粒體膜，從而將乳酸轉運到線粒體中作為CD8 T細胞的能量來源。

接下來，研究團隊在多種腫瘤小鼠模型上進行了實驗，以驗證碳酸鋰（LC，化學式為Li2CO3）是否能夠在體內改善基於T細胞的癌癥免疫治療。結果顯示，對腫瘤小鼠模型進行75mg/kg體重劑量（碳酸鋰的臨床等效劑量）進行每2天一次的治療，碳酸鋰（LC）治療抑制了腫瘤生長並延長了小鼠生存期，而氯化鋰（LiCl）治療具有中等的抗腫瘤效果，氯化鈉（NaCl）沒有產生治療效果，碳酸鈉（Na2CO3）僅略微抑制了腫瘤生長，但沒有延長生存期。

這些結果表明，碳酸鋰通過促進體內乳酸氧化來增強CD8 T細胞抗腫瘤免疫。此外，碳酸鋰和PD-1單抗聯合使用，帶來了更強的腫瘤生長抑制和更長的生存期。

接下來，乳酸抑制了來自人類健康供體外周血的抗CD3/CD28刺激的CD8 T細胞的激活，而添加碳酸鋰可逆轉這一抑制效果。

該研究還收集了結腸癌（n=14）和乳腺癌（n=6）患者的腫瘤組織，發現腫瘤組織中乳酸的濃度增加，並且碳酸鋰治療改善了腫瘤浸潤CD8 T細胞活性，這些結果表明，碳酸鋰通過腫瘤浸潤淋巴細胞（TIL）依賴性和乳酸依賴性機制發揮抗腫瘤作用。

此外，該研究還使用碳酸鋰治療了免疫系統人源化的黑色素瘤小鼠模型，結果顯示，治療導致了腫瘤組織、血液和脾臟中人CD8 T細胞的比例增加，同時抑制了腫瘤生長。這些結果表明，LC治療可以改善基於T細胞的腫瘤免疫治療，並有可能應用於人類癌癥患者。

綜上所述，該研究證明了腫瘤微環境中的乳酸會抑制腫瘤反應性CD8 T細胞的活性。而碳酸鋰通過幹擾V-ATPase和阻斷溶酶體酸化，導致乳酸轉運到線粒體進行氧化，不僅緩解了對CD8 T細胞的抑制，還增強了CD8 T細胞的抗腫瘤免疫。

目前，靶向乳酸代謝正在成為一種潛在的抗腫瘤治療選擇，靶向MCT1以減少乳酸的攝取或靶向LDHA以阻止乳酸的生成，是當前的主要策略，但這兩種方式不可避免地會影響正常組織的生理功能。而該研究提出的使用碳酸鋰直接降低乳酸水平的替代方法，是一種有潛力的激活基於T細胞的抗腫瘤免疫的新策略。

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